2ème partie: les études cliniques– un domaine complexe

Dans la première partie de cette série d'articles, nous vous avons donné un aperçu des diverses possibilités existantes pour identifier de nouveaux principes actifs. La deuxième partie va s'intéresser aux différentes phases qui suivent, le contrôle des médicaments et le déroulement des études cliniques.  

"Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé" – telle est une des définitions des études cliniques (ou essai clinique). L'étude prospective va contrôler une hypothèse précédemment conçue, par exemple si un médicament est efficace. On parle d'"intervention", lorsque seront analysés non seulement les nouveaux médicaments par des essais cliniques mais également les procédés de diagnostic, les approches thérapeutiques non-médicamenteuses ou les processus prophylactiques: la psychothérapie, les interventions chirurgicales ou les contrôles des valeurs de la glycémie durant une insulinothérapie.

Pour l'introduction de nouveaux médicaments et pour les études d'optimisation des thérapies, il faut suivre des directives strictes. Seront jugées aussi bien la qualité au niveau scientifique que la  qualité éthique des études. Pour la plupart des études européennes, les critères définis sont écrits dans la Déclaration d' Helsinki de l'association médicale mondiale (AMM) et donnés par les directives sur les "bonnes pratiques cliniques" (Good Clinical Practice GCP) de l'ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).

Il existe naturellement toute une série d'études médicales qui ne traitent pas de développements récents comme par exemple lors d'études épidémiologiques ou d'études de bioéquivalence pour l'introduction de génériques. Nous allons tout d'abord nous concentrer sur la recherche clinique des médicaments présentant de nouveaux principes actifs.

Phases pour contrôles des médicaments

Lorsqu'on lit de nos jours des informations en provenance de la recherche clinique sur de nouveaux principes actifs porteurs d'espoir, les données proviennent avec certitude des évaluations intermédiaires d'études en phase III s'étendant sur plusieurs années. Cela signifie que l'autorisation de mise sur le marché ne sera éventuellement obtenue que dans quelques années et il subsiste encore un risque non minime que des effets secondaires soient découverts conduisant dans le pire des cas à un arrêt du développement.

Les essais cliniques des médicaments sont répartis en cinq phases: 

• Etudes précliniques, durée 5 à 10 ans, laboratoire, essais sur animaux, développement des formules et stabilité (= développement galénique)
• Phase I, durée de plusieurs semaines à quelques mois, 20–80 volontaires en bonne santé, première application sur un sujet humain sain avec peu de volontaires ou de patients, estimation de l'effet et de la tolérance, tests sur une large gamme de dosages et recherche pharmacologique
• Phase II, durée de plusieurs semaines à plusieurs mois, 100–300 patients, plusieurs groupes témoins, détermination du dosage, de l'effet et de la tolérance chez les patients
• Phase III, durée de plusieurs mois à plusieurs années, 1.000–3.000 patients (selon l'indication, mais peut être plus ou moins), études cliniques de grande ampleur, randomisées, contrôlées pour la mise en évidence de l'efficacité et de la sécurité concernant les effets secondaires les plus fréquents, plusieurs études souvent basées les unes sur les autres et se complétant l'une l'autre
• Phase IV, en continu après l'autorisation, efficacité et innocuité seront testées dans des conditions de routine, déceler les effets secondaires rares

Déroulement des études cliniques

De quelle manière se déroule une étude clinique et quelles en sont les principales étapes? Les études cliniques  se déroulent de façon prospective donc de manière prévisionnelle. Cela signifie que toutes les étapes incluant également les objectifs de l'étude, le moment de l'exploitation, les profils des patients (critères d'inclusion), toutes les procédures diagnostiques et thérapeutiques  seront auparavant fixées dans un protocole d'étude.

Lorsque des observations ont été faites à l'issue de l'étude et qu'elles n'avaient pas été prévues dans le protocole d'études, celles-ci seront désignées par rétrospectives (les études cas-témoins sont des observations cliniques rétrospectives sur la base d'échantillons). Ces données seront analysées dans une autre étude prospective dans le but de pouvoir être acceptées pour les autorisations et les recommandations de traitement. C'est ainsi que les  clichés obtenus par IRM ne peuvent pas être ultérieurement intégrés à l'évaluation d'une étude si ceux-ci n'avaient pas été auparavant définis en tant que critères de sélection. Les événements cliniques seront définis au préalable dans le protocole d'études en tant que critères          d'évaluation. A partir de ces critères d'évaluation, comme par exemple les taux de guérison ou le risque de rechute, on peut établir si les mesures réalisées ont réellement eu un impact bénéfique. On distingue les critères d'évaluation primaires et secondaires selon l'importance et l'attente des résultats.

Les études cliniques sont effectuées sous contrôle, ce qui signifie que l'efficacité d'une nouvelle substance active sera comparée à un placébo ou à un traitement standard établi et efficace. Les études les plus importantes au niveau scientifique seront réalisées en double aveugle (double insu), ce qui signifie que ni le médecin ni le patient ne connaissent le traitement qu'il administre ou qu'il reçoit.

La conception soignée jusque dans les moindres détails du protocole d'étude permet désormais une affectation aléatoire de tous les patients dans un groupe de traitement (placébo ou principe actif), ce procédé s'intitule randomisation. C'est ainsi seulement que les profils des patients dans les groupes traités  peuvent se présenter de façon identique. Ces profils de patients seront désignés par paramètres de référence. Ceux-ci seront tout d'abord définis selon les objectifs de l'étude: âge, tranche d'âge, sexe, pathologies additionnelles, durée de la pathologie, médicaments supplémentaires à la médication de l'étude. Ceci a son importance pour que les patients présentent en moyenne le même profil dans tous les groupes traités. Lorsqu'il existe déjà des différences dans les paramètres de référence entre les groupes traités, les différences pourraient alors être imputées à l'efficacité et non au principe actif analysé.

Interprétation des études

L'interprétation clairement définie dans le protocole de l'étude est effectuée à l'aide de procédés statistiques compliqués. Le fait que les deux groupes traités comprennent une composition de patients et de profils relativement identique en est la condition préalable. En réalité, ceci ne peut être assuré à 100% car les humains ne sont finalement que des individus.

C'est ce qui permet d'obtenir - d'un point de vue statistique - une grande sécurité et des résultats significatifs. Expliqué de manière simplifiée, significatif veut dire qu'avec une probabilité élevée (s'élevant souvent à 95%), l'événement observé (par exemple le succès thérapeutique = l'étude a satisfait à son critère d'évaluation) n'est pas aléatoire et que le traitement  sera vraisemblablement attribué. A l'aide d'un test de signification, on peut calculer la probabilité d'erreur (souvent 5 %) mais jamais exclure une erreur. Cela signifie que les observations statistiquement significatives peuvent également être aléatoires et ne pas être dues au traitement. S'il s'avérait lors de l'évaluation statistique que les résultats n'étaient pas significatifs, cela ne signifie pas systématiquement que le principe actif étudié  ne présente aucune efficacité. Les insuffisances liées au protocole d'étude comme par exemple une durée d'observation trop courte ou un nombre de patients trop petit, peuvent conduire à ce que l'effet d'un traitement ne soit pas reconnu. En principe, la signification statistique ne doit pas être confondue avec la signification clinique.

La vérification de l'efficacité d'un médicament entraîne des études de grande ampleur. Pour ce faire, il existe des règles clairement définies. En test pratique, la moitié des patients reçoit une substance de référence  qui peut également être un placébo et l'autre moitié, un médicament contenant le principe actif à tester. Ni le médecin ni le patient savent qui reçoit quel traitement (étude en double aveugle).